Molecular basis of Familial Danish and British Dementia

Sygdommen arvelig dansk demens (FDD) er en neurofibrillær degenereringssygdom (NDS), hvor der dannes store mængder af et 34-aminosyre langt peptid (ADan) der udfældes som uopløseligt plak i hjernen. Peptidet opstår på grund af en mutation i et protein, der derved forlænges med adskillige aminosyrer og nedbrydes af enzymer til at frigive ADan. I 30-års alderen udvikles grå stær og andre øje-forstyrrelser; i løbet af de næste par årtier opstår lillehjerne ataksi og nedsat hørelse, efterfulgt af paranoid psykose og demens. De fleste patienter dør i 50-60 års alderen. Et beslægtet peptid (ABri) er ophav til sygdommen arvelig britisk demens (FBD). De kliniske træk ved FBD minder meget om FDD. Skønt disse sygdomme kun påvirker en lille gruppe mennesker, er de klinisk beslægtet med Alzheimer?s sygdom. En molekylær undersøgelse af ADan og ABri og deres ophavsproteiner forventes derfor at give større indsigt i de generelle træk ved denne type sygdomme. Samtidig er det en enestående mulighed at kunne sammenligne den molekylære basis for to beslægtede sygdomme med forskellige kliniske og fysiologiske egenskaber.                   Projektet består i følgende: ·         Fremstilling af ADan og ABri peptiderne, såvel som det tilsvarende korte peptid fra det ikke-muterede ophavsprotein, og undersøge deres evne til at klumpe sammen og danne lange nåleformede fibriller. Det korte peptid vil blive anvendt som kontrol. Der er en direkte kobling mellem disse undersøgelser og peptidernes fysiologiske opførsel. ABri danner nemlig primært fibriller, hvorimod ADan har en større tilbøjelighed til at danne diffuse sammenklumpninger. Det vil derfor være meget interessant at undersøge hvordan de to peptider adskiller sig i deres opførsel overfor cellemembraner. Meget tyder nemlig på at de skadelige proteiner involveret i NDS som Alzheimer?s sygdom og Parkinson?s Sygdom kan virke ved at punktere cellemembraner og dermed dræbe cellerne.             ·         Adskillige naturligt forekommende proteiner formodes at påvirke sammenklumpningsprocessen. Deres indflydelse på ADan og ABri vil blive undersøgt og sammenlignet.   ·         Vi vil oprense ophavsproteinet, både i den sunde og de patogene udgaver, for at finde ud af om mutant-udgaverne er mere ustabile end det sunde protein. Endvidere vil vi forsøge at bestemme proteinets tre-dimensionelle struktur ved røntgen krystallografi.